撰文丨咸姐
真核生物mRNA翻译是一个高度调控和保守的进程,但在的布景下,这一进程会发生杂乱,尤其是那些激活的肿瘤特异性信号通路 (如RAS-MAPK、mTOR和YAP1等) ,可通过真核肇始因子4F (eIF4F) 卵白复合物促进翻译肇始,对肿瘤滋长起到重要作用。此外,核糖体浓度和tRNA修饰亦然影响癌细胞行动的重要身分【1,2】。然则,天然mRNA翻译失调是肿瘤发生的重要,但它也会影响氨基酸短缺时代产生的卵白质的质料,举例在癌细胞激活免疫细胞后发生的色氨酸耗竭。激活的T细胞可通过分泌纷扰素-γ (IFNγ) 迷惑肿瘤细胞中的色氨酸代谢酶吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1) 的抒发,IDO1通过将色氨酸代谢为犬尿氨酸道路的代谢物,导致肿瘤细胞内色氨酸不及。在色氨酸缺失的肿瘤细胞中,核糖体移码和密码子重分拨征象加多,越过是色氨酸到苯丙氨酸 (W>F) 的替换,这有助于促进IFNγ处罚的和色氨酸缺失的肿瘤细胞中框架内卵白质的合成。这种替换征象不仅在癌症样本中富集,而且有后劲产生概况触发抗肿瘤免疫反应的东谈主类白细胞抗原 (HLA) 结合的癌症特异性表位 (新表位)【3,4】。
过继性T细胞疗法(ATC) 是免疫疗法的一种,它通过索求患者的T细胞,经过体外矫正使其概况识别并缺点肿瘤细胞,再将这些细胞回输至患者体内。频年来,通过基因工程抒发东谈主工免疫受体的T细胞 (CAR-T细胞) 在B细胞恶性肿瘤调理上获得了改进性进展。然则,CAR-T细胞基于抗体,只可识别细胞名义分子,而在实体瘤中难以找到可安全靶向的特异性细胞名义分子。与此相对,T细胞受体 (TCR) 能识别来自细胞内任何位置的卵白质孳生的肽段,大大加多了潜在调理靶点的数目。靶向共有新抗原的TCR-T细胞疗法在实体瘤患者中高傲出有但愿的反应。然则,针对肿瘤干系抗原 (如玄色素瘤中的MART1、gp100或MAGE-A3,周折性结直肠癌中的CEA) 的TCR-T细胞疗法可能会引起严重的靶向毒性,从而截至了其应用【5,6】。
由于99%的突变对个体患者和肿瘤是独到的,因此武断来自共同的、体细胞的、非同义突变的遗传编码新抗原仍然是一个重要挑战。此外,大广泛共有的热门突变似乎不会产生常见HLA分子所呈现的新抗原。
2025年1月3日,来自荷兰参谋所的Reuven Agami团队在Immunity在线发表题为Adoptive T cell therapy targeting an inducible and broadly shared product of aberrant mRNA translation的文章,聚焦于由色氨酸缺失迷惑的W>F新表位,证明了其四肢过继性T细胞疗法 (ATC) 的潜在靶点的调理效能,提供了一种新的ATC策略,不仅概况增强对肿瘤的免疫反应,而且具有较高的肿瘤特异性,减少了对平方组织的损伤,有望克服面前ATC的局限性。

为了测试使用W>F替换新表位四肢ACT靶点的可能性,本文参谋东谈主员当先入辖下手武断了色氨酸缺失的癌细胞中广泛抒发的W>F替换新表位。参谋东谈主员将责任要点放在抒发HLA-A*24:02的细胞系上,其在9-mer结合肽的共有基序的第二和终末位置富集苯丙氨酸残基,且世范畴度内 (越过是亚洲东谈主群) 具有很高的代表性。用IFNγ单零丁罚或与色氨酸缺失纠合处罚17中细胞系,然后哄骗主要组织相容性复合体 (MHC) I类免疫肽组学时刻(一种基于质谱的体式)来武断细胞名义泄露的免疫表位,参谋东谈主员武断了13个共同分享的HLA-A*24:02 W>F新表位。对这些新表位宿主基因的转录抒发进行评估后,发现其中9个在癌症中高度抒发,以含跨膜BAX扼制基序6 (TMBIM6—EHGDQDYIf) 最为隆起。TMBIM6,也称为BAX扼制卵白1 (BI1) ,是一种在内质网 (ER) 中高度保守的跨膜卵白,其功能是扼制BAX迷惑的凋一火,并与ER应激、钙失衡、自噬增强、活性氧积贮和代谢失调研究。在整个检测到TMBIM6EHGDQDYIf的8个癌细胞系中,其王人进展出相似的片断化阵势和保留时辰分数(与通常检测到的HLA-A*24:02 W>F新表位筹商),因此,本文参谋东谈主员驱动寻找靶向HLA-A*24:02/TMBIM6 W>F替换新表位 (TMBIM6W>F) 的高效特异性TCR,以用于ACT策略。
本文参谋东谈主员通过履行生效武断出了一个概况特异性靶向W>F替换新表位的TCR (TCRTMBIM6W>F.1) ,其高傲出对TMBIM6W>F的高度敏锐性和特异性。同期,参谋东谈主员相比了TMBIM6W>F和野生型TMBIM6WT肽段对HLA-A*24:02的结合才略,并通过UV放射履行细则了两者王人能灵验地牢固HLA-A*24:02单体,并加多肽-HLA半衰期。他们还评估了在IFNγ迷惑的色氨酸缺失后,TCRTMBIM6W>F.1对内源性抒发TMBIM6W>F肽段的癌细胞的靶向才略和特异性,驱散高傲,TCRTMBIM6W>F.1能被预处罚过的癌细胞激活,况兼这种激活依赖于IDO1和TMBIM6的抒发。
随后,参谋东谈主员探索了TCRTMBIM6W>F.1 T细胞特异性识别靶细胞的才略。履行驱散高傲,TCRTMBIM6W>F.1 T细胞在TMBIM6W>F肽段存在时高傲出锋利的激活反应,这与MART1 (四肢对照) 肽段被TCRMART1 T细胞识别时的激流水平终点。相似的,败落β2微球卵白 (β2M) 的细胞不会被TCRTMBIM6W>F.1 T细胞识别,而当这些细胞从头抒发β2M并过抒发TMBIM6W>F (而非TMBIM6WT) 时,它们概况被TCRTMBIM6W>F.1 T细胞特异性识别。在不同癌症细胞系中也发现了肖似的驱散,这些驱散标明TCRTMBIM6W>F.1 T细胞概况特异性地识别抒发TMBIM6W>F肽段的细胞,而不是抒发野生型TMBIM6WT肽段的细胞,其概况介导对那些被迷惑内源性抒发共同新表位的癌细胞的识别和杀伤。值得一提的是,参谋东谈主员说明,TCRTMBIM6W>F.1 T细胞仅对经IFNγ处罚的癌细胞具有高度特异性,而不会针对非恶性细胞。与此同期,参谋东谈主员对来自不同组织的16个癌症细胞系 (这些细胞系王人抒发HLA-A24:02况兼TMBIM6 mRNA抒发水平较高) 进行履行,证明TCRTMBIM6W>F.1 T细胞概况被色氨酸缺失的HLA-A*24:02阳性癌细胞庸俗激活,前提是这些细胞概况处罚并呈递TMBIM6W>F新表位。
终末,参谋东谈主员评估了TCRTMBIM6W>F.1 T细胞在冷落的临床修复中的干系性。由于肿瘤微环境和全身泄露的不同影响,IFNγ调理实体癌类型的患者通常不适用。相悖,肿瘤微环境中IFNγ的局部分泌不错通过抗肿瘤抗原靶向TCR (如TCRMART1) 来驱散。因此,参谋东谈主员测试了事前用TCRMART1 T细胞处罚癌细胞是否概况在纠合免疫疗法策略中为TCRTMBIM6W>F.1 T细胞杀伤作念好准备。通过履行,参谋东谈主员当先细则了TCRMART1 T细胞对MART1阳性癌细胞的激活效率,但这种激活效率并不十足,导致对癌细胞的杀伤效率有限。然后,他们将TCRMART1 T细胞与癌细胞共培养,模拟了在肿瘤微环境中TCRMART1 T细胞对癌细胞的预处罚,接着加入TCRTMBIM6W>F.1 T细胞,并评估了T细胞激活和介导的杀伤效率。驱散高傲,预处罚过的癌细胞权贵激活了TCRTMBIM6W>F.1 T细胞,况兼这种激活依赖于IDO1的活性。此外,参谋东谈主员还通过体内履行考据了TCRMART1 T细胞输注概况迷惑肿瘤中W>F新表位的酿成,况兼这些新表位的酿成与TCRTMBIM6W>F.1 T细胞的激活和杀伤效率干系。这些驱散标明,通过TCRMART1 T细胞预处罚的癌细胞不错增强TCRTMBIM6W>F.1 T细胞的杀伤效率,为纠合免疫疗法提供了新的策略。
要而言之,本参谋提供的笔据标明,W>F新表位是过继性T细胞调理的极具招引力的靶点,其是调理可迷惑的、庸俗抒发的,且具有潜在的强免疫原性,并进展出高肿瘤特异性——引发T细胞反应性,比其WT对应物更强。这一发现为开辟广谱抗癌免疫疗法提供了新的可能,有望克服肿瘤异质性和免疫潜逃的问题,为癌症患者提供更为灵验的调理遴荐。

原文消释:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.12.004
制版东谈主:十一
参考文件
1. Tuller, T., Carmi, A., Vestsigian, K., et al. (2010). An evolutionarily conserved mechanism for controlling the efficiency of protein translation.Cell141, 344–354.
2. Ebright, R.Y., Lee, S., Wittner, B.S., et al. (2020). Deregulation of ribosomal protein expression and translation promotes breast cancer metastasis.Science367, 1468–1473.
3. Bartok, O., Pataskar, A., Nagel, R., et al. (2021). Anti-tumour immunity induces aberrant peptide presentation in melanoma.Nature590, 332–337.
4. Pataskar, A., Champagne, J., Nagel, R., et al. (2022). Tryptophan depletion results in tryptophan-to-phenylalanine substitutants.Nature603, 721–727.
5. Marofi, F., Motavalli, R., Safonov, V.A., et al. (2021). CAR T cells in solid tumors: challenges and opportunities.Stem Cell Res. Ther.12, 81.
6. Kim, S.P., Vale, N.R., Zacharakis, N., et al. (2022).Adoptive Cellular Therapy with Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocytes and T-cell Receptor-Engineered T Cells Targeting Common p53 Neoantigens in Human Solid Tumors.Cancer Immunol. Res. 10, 932–946.
BioART战术配合资伴
(*排行不分先后)
BioART友情配合资伴
(*排行不分先后)
转载应知
【原创文章】BioArt原创文章,迎接个东谈主转发分享,未经允许回绝转载,所刊登的整个作品的著述权均为BioArt所领有。BioArt保留整个法定权益,违者必究。
BioArt
Med
Plants
东谈主才招聘
会议资讯
“这个(鸣潮)加上这个(腾讯表情包),能不能站着把架吵了?”
依照惯例还是先上总结:牛尊是连击体系的核心角色,其具有在队友触发连击后的自身再行动效果,且自身的输出也是以连击伤害为主,对于小兵较多的关卡还有一定的群体清杂能力,且3致知后还能辅助队友提升其连击伤害,不过当前版本的连击队友数量虽多,但质量却高低不一,首先要不然就是已有成熟的队伍体系,而使牛尊加入这类队伍的效果则暂时存疑,得靠特定的战斗环境来增加其出战意义,其次要不然就是身处难以上场的窘境,牛尊的上线暂时也无法给这些角色带来质变级别的提升,所以未来如果能有新的连击体系队友加入,想必牛尊的强度肯定会有更好的表现。
近期直播保举